Вступил на престол после того, как в результате придворного заговора, возглавленного Артабаном, были убиты отец Ксеркс I и старший брат — Дарий. Через несколько месяцев Артаксеркс устранил Артабана, убив его в дворцовой схватке.

Уже в начале царствования Артаксеркса восстали египтяне: разгромив персидские войска при при Папремисе обратились за помощью в Афины. В Афинах надеялись положить конец господству персов к Египте и одновременно установить с ним беспрепятственную торговлю, прежде всего закупая египетское зерно.

Поэтому в 459 г. до н. э. к берегам Египта был послан флот, состоящий из судов Союза 31 города. Эллинские корабли, войдя в Нил, уничтожили находившийся там флот персов. Затем они подошли к Мемфису, в котором располагались главные персидские силы. Сам город удалось быстро занять, однако персидский гарнизон удержался за стенами городской крепости.

Осада крепости продолжалась до 456 г. до н. э., пока Артаксеркс не направил против мятежников сатрапа Сирии (Заречья) Мезабиза с сильным сухопутным войском и флотом. Ему удалось нанести поражение как восставшим египтянам, так и их союзникам-афинянам уничтожив в 454 г. до н.э. афинский флот в дельте Нила.

Поражение афинян в Египте, однако, не смогло изменить общий ход войны. В 449 г. до н. э. афинский флот нанес поражение персидскому флоту у мыса Саламин (в районе Кипра), что привело к заключению Каллиева мира. По мирному договору Артаксеркс I признал политическую независимость греческих городов Малой Азии.

Несмотря на усиление сепаратистских тенденций представителей персидской знати (например, мятеж Мегабиза (перс. Багабухша) ок. 449 г. до н. э.) и восстания покоренных народов (египтян в 464 г. до н. э. и др.), центральная власть при Артаксерксе оставалась еще достаточно сильной, а целостность государства Ахеменидов была в основном сохранена.