В 247 г. до н. э. принял командование пунийским флотом в Сицилии, Провел реорганизацию карфагенского войска, в результате которой усилилась его боеспособность. Флот Гамилькара Барки опустошил земли Бруттии. Карфагенский полководец создал неприступные укрепления на горе Эрикса близ Панорма, превратив их в главную базу для своего флота; одновременно Гамилькар поддерживал постоянную связь с транспортным флотом и гарнизоном у Дрепана. Флот под командованием Гамилькара Барки смог доставить продовольствие и десятитысячное подкрепление в осажденный римлянами Лилибей, что дало возможность гарнизону удержать город. После ряда поражений, нанесенных римским войском Карфагену, Гамилькару Барке были предоставлены неограниченные полномочия для ведения переговоров о мире. На переговорах с консулом Катуллом Гамилькару Барке удалось отстоять честь своего войска, находящегося в осажденном римлянами Эриксе. Вместо сдачи оружия карфагеняне ограничились уплатой римлянам определенной суммы за вооружение каждого из своих воинов.

В 241 г. до н. э. в Карфагене вспыхнуло восстание наемников, служивших в пунийском войске. Причиной восстания стала невыплата наемникам жалованья за минувшую войну. Восставшие осадили Утику и Гиннакрит, отрезав их от столицы. Прибывший в Карфаген Гамилькар Барка лично возглавил борьбу с наёмниками. По его предложению были воружены все граждане Карфагена, способные носить оружие. В битве при Макаре Гамилькару удалось нанести поражение наемникам, однако вскоре его войска оказались осажденными в собственном лагере. Гамилькару с трудом удалось вырваться, а наемники начали осаду Карфагена.

Положение изменилось лишь после перехода нумидийского царя Нарадаса на сторону Гамилькара. Кроме того, большую роль сыграло обращение правительства Карфагена к Риму с просьбой об отсрочке выплаты контрибуции. Рим не только ответил согласием на эту просьбу, но и предпринял ряд шагов, направленных на помощь Карфагену. Так, римским купцам было запрещено торговать с мятежниками, а в карфагенские порты, напротив, подходили суда со всем необходимым. Рим возвратил в Карфаген пунийцев, захваченных в ходе войны. В то же время Рим отклонил просьбы восставших Утики и Сардинии о присоединении их к Римской республике. Гамилькару Барке удалось оттеснить наемников от Карфагена, заманить их в ущелье и затем окружить. Среди наемников начался голод и даже людоедство. Началась массовая сдача мятежников и их последующее уничтожение. По приказу Гамилькара Барки было убито около сорока тысяч наемников. Подавление восстания усилило влияние Гамилькара Барки среди населения Карфагена.

Чтобы компенсировать потерю Карфагеном Сицилии, Корсики и Сардинии, отошедших к Риму, Гамилькар стал разрабатывать план завоевания Иберии, которая должна была служить исходным плацдармом для наступления на Рим. Отправляясь в 237 г. до н. э. в Иберию, Гамилькар Барка взял со своего десятилетнего сына Ганнибала перед жертвенником клятву быть вечным врагом Рима.

Чтобы не привлекать внимания противника к своему походу, Гамилькар Барка направил свое войско по суше, а в следующем 236 г. до н. э. переправил его через Гибралтарский пролив. Война с иберами продолжалась почти десять лет (236– 227 гг . до н. э.).

В 231 г. до н. э. в Иберию прибыли послы Рима, обеспокоенного военными успехами Гамилькара Барки. Однако полководец объяснил им, что его действия на Пиренейском полуострове необходимы прежде всего для самого Рима, поскольку обеспечивают выплату Карфагеном контрибуции. В течение десяти лет Гамилькар Барка утвердил власть Карфагена на значительной части Пиренейского полуострова, однако в самом конце войны в 227 г. до н. э., он погиб в одном из самых последних боев, оставив сильную и хорошо организованную армию.