Опираясь на провинциальную землевладельческую аристократию, проводил политику усиления централизации и подавления сепаратистских тенденций городов, особенно окраинных, стремившихся в этот период к обособлению и превращению в независимые от центрального правительства республики (Равенна, Херсонес и др.). Увеличил налоговый гнет, жестоко подавлял социальный протест угнетенных (еретическое движение манихеев в Малой Азии).

В 687– 689 гг. войска Юстиниана II совершили поход во Фракию и Македонию, чтобы привести живших там славян к подчинению Византии. Часть славян переселил в Малую Азию. В 692 г. войска Юстиниана II потерпели тяжелое поражение от арабов, что привело к утрате империей Южной Армении. В результате заговора, возглавленного полководцем Леонтием и поддержанного народом, Юстиниан II был в 695 г. свергнут, ему отрезали нос (отсюда его прозвище — Ринотмет: от греч. rinótmntos — с отрезанным носом) и сослали в Херсонес. Бежав оттуда к хазарам, затем в Болгарию, в 705 с помощью болгарского хана Тервела вернул престол.

В 711 г. свергнут полководцем Варданом (принявшим имя Филиппика) и казнен вместе с семьей. С правлением Юстиниана II ряд византинистов (Г. Вернадский, Г. А. Острогорский и др.) связывают появление законодательного памятника — Земледельческий закон.