Вступил на престол после смерти Юстиниана I, в 565 г.

Положение государства при Юстине II было достаточно тяжелым, прежде всего на международной арене. Аварам Юстин II отказался платить деньги, которые они привыкли получать от империи, и тогда они стали нападать на ее придунайские провинции. В Италию после отозвания оттуда экзарха Нарсеса вторглись лангобарды, завоевавшие всю северную и часть средней и южной Италии. Под властью императора остались лишь Романья, береговая полоса от Римини до Анконы, Рим и Нижняя Италия. При Юстине II возобновилась война с персами. Хосров I Ануширван53179, взяв Дару, опустошил Сирию.

Более счастливый для империи оборот война с персами приняла, когда во главе императорских войск стал Тиберий Константин57482 — из-за возобновляющихся приступов безумия Юстин , по совету императрицы Софии, усыновил в 574 году Тиберия и сделал его соправителем, сам же удалился от дел и провёл последние 4 года жизни в уединении до самой своей смерти в 578 г.