Открыл военные действия в Первой Пунической войне, переправившись под покровом ночи через Мессинский пролив на плоских судах и плотах в Сицилию. Разбил пунийцев под командованием Ганнона и воинов-сиракузцев тирана Гиеронаок. 268215 гг. до н.э. под стенами Мессины и вошел в город, где соединился с находившимся здесь римским гарнизоном.

Войска под командованием консула Аппия Клавдия захватили несколько сильно укрепленных крепостей на острове и достигли границы владений Гиерона и Карфагена. Подойдя к Сиракузам, Клавдий начал осаду города, однако встретил здесь отчаянное сопротивление оборонявшихся, и так и не смог овладеть Сиракузами.

По истечении срока полномочий Аппий Клавдий отправился в Рим, где был удостоен первого триумфа, отпразднованного в честь победы за пределами Италии. (По другим данным, Аппий Клавдий не был удостоен триумфа, поскольку его действия в Сицилии не дали тех результатов, которых так ожидали в Риме.)