В начале царствования Ксеркса произошло восстание в Египте, продолжавшееся два года (486 — январь 484 гг . до н. э.). В 482 г. до н. э. началось восстание в Вавилоне, результатом которого стал отказ Ксеркса от титула вавилонского царя, повлекший за собой ликвидацию Вавилонского царства и превращение его в обычную сатрапию. Все эти внутренние смуты отсрочили новое персидское наступление на греческие города-государства, возобновившееся лишь в 480 г. до н. э.

Теперь Ксеркс вторгся в Грецию с севера, собрав для этого вторжения громадное войско, в которое вошли контингенты из всех сатрапий Ахеменидской державы — от Египта до Индии. Сухопутное войско сопровождал флот, состоявший из 1000 кораблей. Поскольку армия Ксеркса была слишком велика для переброски по морю, царь вынужден был направить ее по суше. Персидский флот играл и другую, не менее важную роль — обеспечивал великую персидскую армию продовольствием. Это привело к тому, что действия как сухопутной армии, так и флота оказались скованными. Греческие стратеги хорошо знали, с какого направления следует ожидать удара противника.

Однако несмотря на создание Союза 31 города во главе со Спартой попытки задержать персидскую армию в Северной Греции не увенчались успехом. Не удалось остановить персидское войско и в Средней Греции. Пройдя через Фермопильский проход, персы захватили Беотию, Аттику и вступили в Афины.

Вскоре после занятия Афин Ксеркс получил письмо греческого стратега Фемистокла, в котором тот говорил, что греческий флот готов сдаться персидскому вблизи острова Саламин, хотя для этого греческому флоту и придется дать демонстративное сражение персидскому флоту. Ксеркс , хорошо зная о разногласиях среди членов Союза 31 города, поверил всему сказанному.

28 сентября 480 г. до н. э. у острова Саламин несколько греческих кораблей начали отход при приближении флота персов. Решив, что греки отступают, чтобы затем сдаться, персы повели преследование, увеличив для этого скорость движения, и быстро сгрудились в узком Саламинском проливе, попав в расставленную Фемистоклом западню. Греческие галеры нанесли противнику удар во фланг и начали уничтожение их судов. Ксеркс и вся его армия были вынуждены с окрестных берегов наблюдать гибель большей части своего флота.

Поскольку господство персидского флота на море оказалось подорванным, Ксеркс уже не мог снабжать по морю свою великую армию и был вынужден вернуть ее в Малую Азию.

Лишь небольшая ее часть во главе с Мардонием осталась в Греции, готовясь там к возобновлению войны. Но уже на следующий год в Беотии близ города Платеи персы потерпели поражение от объединенных сил греческих городов. У мыса Микала флот персов потерпел новое поражение.

Таким образом, инициатива в греко-персидской войне как на суше, так и на море полностью перешла на сторону греков. Однако их надежды, что держава Ахеменидов после понесенных поражений быстро распадется, не оправдывались, и тогда греческие стратеги сами попытались подтолкнуть этот процесс, перенеся боевые действия на территорию противника.

В 470-х гг . до н. э. греки стали захватывать владения персов на Фракийском побережье, подчинили себе ряд островов в Эгейском море и овладели Византией.

Это послужило толчком к восстанию ионийских городов против персов. Ксеркс попытался предпринять контрнаступление против греков, послав в 465 г. до н. э. к берегам Эллады новую экспедицию. Но скоро персидская эскадра была разгромлена в устье реки Эвримедонта После этого боевые действия как на суше, так и на море прекратились.

После нанесенных поражений сам Ксеркс перестал заниматься государственными и военными делами, попав под сильное влияние начальника царской гвардии Артабана и евнуха Аспамитры. В Персии часто случался голод, цены на землю возросли в семь раз. В провинциях нередкими были мятежи сатрапов против царской власти. Частыми явлениями стали смещения царских чиновников, происходящие по наветам доверенных лиц Ксеркса .

Все эти события привели к образованию дворцового заговора, направленного против царя, и его убийству в августе 465 г. до н. э. (По некоторым сведениям Ксеркс был убит собственным сыном.)