В 1444 г. была сосватана за короля Генри VI с согласия короля Франции. В 1445 г. пересекла Ла-Манш, и 23 апреля 1445 г. в Тичфилде (Хэмпшир, Англия) состоялось ее бракосочетание с Генри. Несмотря на обширные владения отца, ничего не принесла разоренной английской короне в качестве приданного. Более того, ходили слухи о пунктах брачного контракта, где оговаривалась сдача Уильямом де Ла Полем13961450 4-м графом Саффолком ряда английских крепостей во Франции.

По прибытии в Англию Маргарита встала на сторону графа Саффолка и Эдмунда Бофортаок. 140655 2-го герцога Сомерсета, выступив вместе с ними против Хамфри Ланкастерского13901447 герцога Глостера и его партии, ратовавшей за продолжение войны с Францией. Ее муж Генри VI более интересовался религией и науками, чем военными вопросами. Кроме того, его умственное состояние уже тогда было нестабильным. Ко времени, когда 13 октября 1453 г. родился их сын Эдуард Вестминстерский, Генри VI страдал полным умственным расстройством и, по слухам, был неспособен к зачатию ребенка.

В ноябре 1454 г. Маргарита взяла в свои руки контроль над государственными делами и фактически управляла Англией. После того, как войска ланкастриан были разбиты в битве при Нортхемптоне10(18) июля 1460, а в 1461 г. Генри VI был свергнут с трона Эдуардом IV146170, возглавила борьбу за права своего мужа и сына на престол. Бежала с ними сначала в Уэльс, затем в Шотландию. В обмен на обещание помощи сдала шотландцам Берик.

Присоединилась к армии своих сторонников после их победы над йоркистами в битве при Уэйкфилде1460. Во главе ланкастриан двинулась на Лондон, одержав по пути еще одну победу во второй битве при Сент-Олбенсе1461. После этого по непонятным причинам повернула назад на север, и ее войска были уничтожены Эдуардом IV в битве при Таутоне1461. Бежала с поля боя в Шотландию вместе с сыном и мужем, откуда в 1462 г. отплыла во Францию за иностранной помощью.

Оказавшись во Франции, заручилась поддержкой Луи XI146183 короля Франции. Получив небольшое войско, отплыла в Шотландию. Ничего не добившись, к осени 1463 г. вновь вернулась на континент. В 1470 г. при посредничестве короля Луи XI примирилась с бывшим йоркистским военачальником Ричардом Невиллом142871 16-м графом Уориком, который рассорился с Эдуардом IV и искал возможности вернуть себе утраченное политическое влияние. Союз был скреплен династическим браком Эдуарда Вестминстерского и дочери графа Уорика. Не до конца доверяя Уорику, Маргарита настаивала, чтобы тот первым высадился в Англии. Уорику удалось восстановить на престоле Генри VI. В тот самый день, когда Маргарита с сыном и невесткой высадилась в апреле 1471 г. в Уэймуте, чтобы присоединиться к Уорику, он был разбит Эдуардом IV и убит в сражении при Барнете1471. Маргарита была вынуждена возглавить свою небольшую армию в сражении при Тьюксбери1471, где потерпела поражение, а Эдуард Вестминстерский погиб в бою. Она была заточена в Лондонский Тауэр. После этого находилась в заключении в различных английских замках до 1475 г., пока ее не выкупил король Франции Луи XI. После освобождения жила в Анжу в крайней бедности до самой смерти.

Похоронена в кафедральном соборе Анжера. Персонаж исторической хроники Уильяма Шекспира «Король Ричард III».