Старший сын хана Менгли-Гирея. Еще при жизни отца занял резко враждебную позицию по отношению к Русскому государству. В 1507 г. во главе большого войска совершил набег на южные области России. Участвовал в набегах 1512, 1512 и 1515 гг., произведя страшные опустошения в рязанской, тульской и калужской землях.

Вступив на престол в 1515 г., Менгли-Гирей потребовал от русского правительства передачи Крыму 8 русских городов: Брянска, Новгорода-Северского и др., а своему союзнику, польскому королю Сигизмунду I Старому13871437 — Смоленска.

В 1516– 1517 гг. принял участие в организации новых набегов на Русь. Усиление влияния в Крыму сторонника русских мурзы Аппака привело к кратковременному русско-крымскому союзу.

В 1520 г. Менгли-Гирей заключил с Сигизмундом антирусский договор, в 1521 г. организовал заговор в Казани против хана Шейх-Али — ставленника Москвы и помог стать ханом своему брату — Сахиб-Гирею. В том же году возглавил нашествие крымских и казанских татар на Москву. Его войска остановились всего в 60 верстах к югу от русской столицы и ушли обратно в Поле с огромным полоном, услышав о приближении русских полков.

В декабре 1522 г. совершил вместе с ногайцами поход на Астрахань, во время которого, в начале января 1523 г., он был убит мурзой Агишем.