В период правления Навуходоносору пришлось столкнуться с сильной египетско-ассирийской коалицией, возглавляемой фараоном Нехо. Египтяне дошли до северного течения Евфрата и заняли Кархемиш. Царевичу Навуходоносору понадобилось четыре года, чтобы собраться с силами и в 605 г . до н. э. одержать полную победу над противниками, занять всю Сирию и продвинуться до границы дельты Нила. Фараоны саисской династии не желали мириться с этим, и в результате их интриг от Вавилона отделилась Иудея — иудейский царь Иоаким отказался платить дань.

После трехмесячной осады в 597 г. до н. э. Иерусалим пал, царя и наиболее знатных евреев Навуходоносор переселил на берега Евфрата. Новое мосстание иудеев возглавил другой царь — Цидкия. Навуходоносор жестоко расправился с мятежниками: в 586 г. до н. э. Цидкия был ослеплен, а тысячи иудеев угнаны в Вавилон (второе Вавилонское пленение Иудеев). После этого Навуходоносор завоевал всю Финикию; дольше других, тринадцать лет, ему сопротивлялся Тир.

Экономическое могущество Вавилона в период царствования Навуходоносора II стало основой для возрождения культуры древней Месопотамии.

При Навуходоносоре было начато возведение Вавилонской башни — храма бога Мардука — и строительство Висячих садов Семирамиды. Сям Вавилон был также перестроен. От эпохи Навуходоносора сохранились ворота богини Иштар и Дорога процессий (в настоящее время в Берлине).

Все его походы были направлены к укреплению государства в границах прежней Ассирии. Для этого ему предстояло прогнать из Сирии вторгнувшихся туда египтян. Поражение войска фараона Нехо II в 605 г. до н. э. в битве при Кархемише отдало Вавилону всю Азию.

Новая попытка Египта возобновить активную политику в Сирии путем создания коалиции местных царьков привела к разрушению в 587 г. до н. э. Иерусалима и храма, Вавилонскому плену и опустошительному походу самого Навуходоносора II в Египет до самой нубийской границы. Однако полностью Египет покорен так и не был. Не удалось Навуходоносору II взять и Тир, несмотря на продолжительную осаду города. Царю пришлось заключить с ним договор.

При Навуходоносоре II Вавилон был признан столицей мира.

На границе с Мидией были закончены начатые Набопаласаром укрепления, и сам город превращен в неприступную крепость.

По своей натуре Навуходоносор не был завоевателем и вел все войны лишь с целью защиты своего государства. История не сохранила преданий о его жестокостях, которые были свойственны ассирийским царям. Но разрушение «града Божия» и иерусалимского храма было причиной того, что имя Навуходоносора II стало символом ужаса и отвращения.