Перед началом войны получил назначение в Сицилию, а затем в Африку. В составе его двух легионов насчитывалось 16 тысяч пехоты и 1800 конницы, перевозимых флотилией из 160 пятипалубных боевых кораблей и 12 легких вспомогательных судов. Однако из-за медлительности его войско задержалось в Сицилии, где консул получил известие о выступлении в Италии войск Ганнибала227183 гг. до н.э. и приказ немедленно возвращаться обратно.

Соединившись в районе реки Треббии с армией Публия Корнелия Сципиона?211 г. до н.э., Тиберий Семпроний настоял на принятии сражения с пунийцами, несмотря на то, что оно с самого начала развивалось по плану Ганнибала, и потерпел полное поражение.

После поражения при Треббии Тиберий Семпроний был лишен звания консула и остался лишь начальником конницы.

Звание консула вернулось к Тиберию Семпронию лишь в 215 г. до н. э., когда он принял командование армией, которой было приказано идти следом за Ганнибалом в Апулию к Арпам на соединение с враждебными Риму племенами Южной Италии. Войско Тиберия Семпрония в основном состояло из рабов, которым в случае победы была обещана свобода.

Война протекала с переменным успехом. Так, в 214 г. до н. э. Тиберий Семпроний смог овладеть городом Беневентом (Самние), захваченным Ганнибалом. Но в 212 г. до н. э. он потерпел поражение в Лукании, где и погиб, попав в засаду, устроенную Маганом с помощью племен бруттиев и луканов.