Старший сын Дария II от Парисатиды, Артаксеркс , получивший прозвище Мнемон из-за феноменальной памяти, наследовал трон после смерти своего отца в 404 году до н. э. Почти сразу же началась война между ним и его братом Киром Младшим, который также претендовал на трон. Киру удалось собрать значительную армию, в их числе были греческие наемники под предводительством Ксенофонтаок. 430355(354)  гг. до н.э. (впоследствии — крупный греческий историк). Обе армии встретились под Кунаксой, недалеко от Вавилона, в 401 г. до н. э. Во время сражения Кир был убит (при этом войска победили), а Артаксеркс ранен.

Дальнейшее царствование Артаксеркса сопровождалось постоянными войнами с греками и мятежными сатрапами (наместниками областей). Война со Спартой, пытавшейся под свой контроль персидские владения в Малой Азии, поначалу развивалась неудачно для Персии. Однако Артаксерксу II , по обычаю персидских царей, удается натравить греков друг на друга. По результатам Коринфской войны395387 гг. до н.э. и заключения Анталкидова мира387 г. до н.э. влияние Спарты было ограничено в пределах материковой Греции, а малоазиатские сатрапии вновь перешли под контроль Ахеменидов.

Артаксеркс II предпринимал также несколько попыток вновь покорить отколовшийся при нем Египет, однако все они были неудачными. К концу его царствования мятеж поднял Ариобазарн, сатрап Мисии и Фригии. Однако сатрапам не удавалось объединиться, и в итоге, все они были разбиты по отдельности. Нескончаемые гаремные интриги и заговоры представляли постоянную угрозу для жизни Артаксеркса II . Незадолго до смерти он казнил трех своих сыновей по обвинению в государственной измене. В целом, царствование Артаксеркса II было временем упадка державы Ахеменидов.