Сын Аминтора из Пеллы. Сопутствовал Александру Великому во всех его походах. Александр много раз вверял Гефестиону начальство над отдельными отрядами. В Египетском походе 332 г. до н. э. он командовал флотом, при отступлении из Индии повел часть войск по Гидаму, а затем через страну арабов к берегу моря. По возвращении в Персию женился на дочери царя Дария III Дрипетиде. Умер в Экбатане. Похоронен в Вавилоне с царскими почестями. Александр много горевал о его смерти, называл его своим Патроклом, а затем велел причислить Гефестиона к полубогам.