На Пасху 1028 г. в возрасте десяти лет Генрих, при жизни Конрада II, был объявлен королем. Коронацию в Ахенском соборе совершил епископ Кельнский Пилгрим. В 1038 г. Генрих женился на Гунхильде (Кунигунде) дочери датского короля Кнута, которая скончалась спустя два года после заключения брака.

В 1038 г. Генрих, к тому времени уже герцог Баварский и Швабский, распространил свою власть на Бургундское королевство, а в июне 1039 г., после смерти Конрада II, принял бразды управления империей. В ноябре 1043 г. его супругой стала Агнес, дочь герцога Аквитанского Гийома. Отчасти под влиянием Агнес Генрих активно способствовал осуществлению Клюнийской церковной реформы и поддерживал тесные связи с такими ведущими представителями движения, как Петр Дамиани и клюнийский аббат Гуго, который стал восприемником его сына, будущего императора Генриха IV.

В начале 1040-х гг. Генрих укрепил германское господство в Польше и Чехии, а в 1044 г. при Менфё нанес сокрушительное поражение венграм, угрожавшим своими набегами приграничным областям империи. Вскоре после одержанной победы Генрих в 1046 г. отправился в Рим, где был торжественно коронован. На момент его вступления в Италию на папский престол претендовали одновременно Бенедикт IX, Сильвестр III и Григорий VI. Низложив трех соперничавших между собой пап, Генрих настоял на избрании новым папой епископа Бамбергского, саксонца Суидгера, который стал верховным понтификом и принял имя Климента II. С этого момента и вплоть до самой смерти императора Св. Престол занимали папы, назначавшиеся непосредственно императором.

При Генрихе система имперской Церкви достигла своего апогея. Без тени сомнения в правомерности своих действий император, исходя из государственно-политических интересов, осуществлял инвеституру епископов, которые в свою очередь составляли надежную опору королевской власти, вмешивался во внутрицерковные проблемы. Однако, несмотря на кажущееся могущество императорской власти и осуществляемое на практике единство империи и Церкви, конец правления Генриха III был отмечен симптомами надвигающегося кризиса, отчетливо проявившегося в годы правления Генриха IV. В 1056 г. был раскрыт заговор против императора, возникший среди немецких князей, во главе которого стоял дядя Генриха III, епископ Регенсбургский Гебхардт. Последние годы жизни императора были омрачены волнениями на восточных рубежах империи, где славянское племя лютичей, вновь вернувшееся к язычеству, нанесло поражение имперскому войску.

Генрих III умер от лихорадки в своем охотничьем замке Бодфельд. Погребен в соборе в Шпейере, родовой усыпальнице императоров Салической династии.