В 1438 г. 9-летний Казимир был избран частью чехов чешским королем, однако осенний поход его брата Владислава на Силезию окончился неудачей и Казимиру не удалось утвердиться на чешском троне. После убийства в марте 1440 г. заговорщиками Сигизмунда Кейстутовича143240, великого князя Литовского, король направил Казимира в Литву в качестве своего наместника, однако литовские магнаты, стремясь освободиться от унии с Польшей, в июне того же года избрали 13-летнего Казимира великим князем.

После гибели в 1444 г. в битве под Варной Владислава III на сейме польских панов в апреле 1445 г. Казимир был избран польским королем. Стремясь обеспечить себе выгодные условия принятия власти, он долго не соглашался принять корону и добился того, что на польско-литовском съезде в сентябре 1446 г. Польша и Литва были признаны равноправными независимыми государствами, связанными лишь личной унией. 25 июня 1447 г. Казимир был коронован в Кракове.

В 1454 г. Казимир воспользовался выступлением Прусского союза против крестоносцев и, несмотря на внутреннюю оппозицию, 22 февраля объявил Ордену войну, получившую позднее название Тринадцатилетней (Литва в ней не участвовала). Начало войны было неудачным: в ноябре 1454 г. польское войско было разгромлено в битве под Хойницами. В этом сражении Казимир проявил большое личное мужество и полное отсутствие полководческого таланта. Однако затем, во многом благодаря упорству короля, ход войны удалось переломить, и 19 октября 1466 г. в Торуне был подписан мир, согласно которому Польша получала Гданьское Поморье и ряд других земель, а также столицу Ордена Мариенбург (Мальборк), Эльблонг и Вармию; остальные земли Ордена со столицей в Кенигсберге вошли в состав Польши в качестве лена. Хотя окончательно уничтожить крестоносцев не удалось, Польша получила выход к морю, потерянный еще в 1308 г.

В 1462 г. Казимир договорился с королем Йиржи Подебрадом о передаче после его смерти чешского трона своему сыну (в 1471 г. сын Казимира Владислав был избран королем Чехии). Второго своего сына, Казимира, он пытался возвести на венгерский трон, ссылаясь на династические права своей жены Елизаветы Габсбург. В 1471 г. состоялся неудачный поход Казимира Младшего на Венгрию, что резко обострило враждебные отношения с венгерским королем Матьяшем Корвином145890. В 1474 г. Корвин вступил в союз с Орденом и захватил Силезию; совместный чешско-польский поход туда завершился неудачей, и было заключено трехлетнее перемирие. Новая война с Венгрией в 1478- 1479 гг. также не привела к возвращению Силезии.

В то же время все более осложнялось положение на восточных границах Великого княжества Литовского, где усиливалось Московское государство, примерно с 1467 г. без боев занимавшее территории на востоке Литвы. Попытки Казимира разгромить его с помощью Большой орды хана Ахмата145981 привели к союзу Ивана III14621505 с крымским ханом Менгли-Гиреем, совершавшим опустошительные набеги на польские и особенно южнорусские земли, находившиеся в составе Великого княжества Литовского (так, в 1480 г. был сожжен Киев). В это же время турки захватили черноморские владения Литвы — Белгород Днестровский и Килию.

В 1484 г. был заключен союз Московского государства и Венгрии, к которому позднее присоединились Молдавия и Крым. Таким образом, литовские дела в период правления Казимира развивались не самым успешным образом: он не смог воспрепятствовать усилению Москвы. В этих угрожающих обстоятельствах 7 июня 1492 г. Казимир умер в Гродно.