Наследовал деду Хамфри Стаффорду 1-му герцогу Бакингему. Имел теснейшие родственные связи с королевской фамилией Англии как по материнской, так и по отцовской линиям. После гибели отца и деда, видных ланкастриан, был отдан под опеку Элизабет Вудвил143792, супруги Эдуарда IV146170 короля Англии. Формально признан как герцог Бакингем в 1465 г. Лорд-верховный констебль Англии. В 1466 г. был вынужден жениться на сестре Элизабет, Кэтрин Вудвил. Этого вынужденного брака он так и не смог никогда простить семье Вудвилов.

Посвящен в 1474 г. в рыцари ордена Подвязки. После смерти Эдуарда IV в 1483 г. встал на сторону Ричарда герцога Глостера (будущего короля Ричарда III145285) против Вудвилов в споре о том, кому быть опекуном малолетнего короля Эдуарда V1483 г.. Кроме неприязни к Вудвилам, имел и другое основание для выступления на стороне йоркистов. Он был заинтересован в получении имущества рода де Боханов, на которое имел право через свою прапрабабку Элеонору де Бохан.

Принимал активное участие в возведении Ричарда III на трон. Арестовал нескольких ярых приверженцев Эдуарда IV, организовал захват Эдуарда V и его брата Ричарда Йоркского герцога Йорка. Публично поставил под сомнение законнорожденность принцев и выступил за назначение Ричарда Глостера протектором. После коронации своего патрона получил в руки огромную власть, особенно в Западной Англии и Уэльсе. Однако по неясным причинам вскоре перешел на сторону врагов короля. Мотивом могло послужить то, что Ричард поставил получение наследства де Боханов в зависимость от одобрения парламентом.

Один из главных подозреваемых в убийстве Тауэрских принцев. Он был следующим претендентом на трон в ланкастрианской линии после своего кузена Генри графа Ричмонда (впоследствии короля Генри VII Тюдора14851509) и его матери Маргарет Бофорт. Убийством принцев он мог бросить тень на Ричарда III и спровоцировать ланкастрианское восстание против короля. Таким образом, между ним и троном оставался бы только Генри Тюдор. После некоторых колебаний сблизился с Джоном Мортоном епископом Илийским и стал интриговать в интересах Генри Тюдора, оказавшись в этом союзником Вудвилов.

Чтобы помочь Генри Тюдору свергнуть Ричарда III, собрал осенью 1483 г. в Уэльсе армию и отправился маршем на восток, предполагая поддержать высадку Генри в Англии. В середине октября 1483 г. вступил в Херефордшир. Ричарду III удалось подавить восстание, так как корабли Генри Тюдора попали в шторм и были вынуждены вернуться в Бретань. В то же время разлив рек Уая и Северна воспрепятствовал армии из Уэльса атаковать войска Ричарда, а затем она просто разбежалась при виде приближающихся королевских войск. Переодевшись, Стаффорд пытался скрыться, но был выдан за вознаграждение. Обвинен в измене и обезглавлен в Солсбери.

Персонаж исторической хроники Уильяма Шекспира «Король Ричард III».