В первые годы правления Тигран II присоединил к своему царству Софену, Атропатену, западную часть Мидии. Цари Албании Кавказской и Иберии признали себя зависимыми от Тиграна II . Он заключил военный и политический союз и породнился с понтийским царем Митридатом VI — был женат на дочери царя, после чего присоединил к своим владениям сирийские владения Селевкидов, а г. Антиохия на р. Оронте стал одной из столиц Армении (др. столицами Тиграна II являлись основанный им Тигранакерт и Арташат).

Многонациональная держава Тиграна не могла быть прочной и долговечной. Распад ее был ускорен столкновением с Римом. Когда Митридат IV начал войну с Римом, Тиграну пришлось поддержать его. Потерпев поражение, Митридат бежал в Армению. Римские войска под командованием полководца Лукулла разгромили Тиграна при Тигранакерте и разрушили столицу Армении. От полного поражения Тиграна спас лишь бунт римских солдат и последовавшее за этим отступление Лукулла.

Позднее римский полководец Гней Помпей осадил Тиграна в Артаксате и в 66 г. до н.э. заставил его отказаться от всех завоеванных земель, уплатить контрибуцию в 6000 талантов, передать Малую Армению ставленнику римлян Дейотару и принять титул «друга и союзника римского народа», что означало признание зависимости от Рима. Владения Тиграна II были ограничены собственно армянскими землями — территорией царства Великой Армении.