С именем Мардония связан поход 492 г. до н. э., в ходе которого персы вновь подчинили южную Фракию, Македонию и остров Тасос.

Незадолго до начала похода Мардоний по личной инициативе заменил в греческих городах Малой Азии тиранию на демократию в целях обеспечения в предстоящем походе лояльности местного населения.

Прибыв в Киликию, Мардоний переправился через Геллеспонтский пролив и вступил в Македонию и Фракию, где восстановил персидское господство. Тем самым Греция лишилась возможности получать из северных районов Балканского полуострова лес, столь необходимый ей для строительства кораблей.

В районе Афонского мыса на Халкидонском полуострове персидский флот был застигнут бурей, в ходе которой в море погибло 300 кораблей и около 20 тысяч человек. Той же ночью на высадившихся на берег персов напало фракийское племя бригов, перебившее множество персов. В числе раненых был и сам Мардоний.

Все это привело к отступлению персидского войска в Малую Азию. За провал похода Дарий I521486 гг. до н.э. и 521486 гг. до н.э. отстранил Мардония от командования. Однако после того, как его преемник Датис проиграл Марафонское сражение, Мардоний был реабилитирован и стал одним из главных сторонников нового похода в Грецию.

При марше к Фермопильскому проходу Мардоний возглавил часть персидского войска, шедшего вдоль побережья.

Именно Мардоний на военном совете опрашивал по приказу царя Ксеркса I486465 гг. до н.э. и 486466 гг. до н.э. всех его участников, следует ли давать бой у Саламина. Сам Мардоний даже после поражения персидского флота уговорил царя оставить его войска в Греции. Он надеялся перезимовать в Фессалии, а в следующем 479 г. до н. э. возобновить войну. Ксеркс I лично предоставил ему право выбрать из своего войска тех воинов, которых он сочтет необходимым. И Мардоний выбрал себе «бессмертных» персов, мидийцев, саков, бактрийцев и индийцев.

Попытки Мардония заключить с Афинами сепаратный мирный договор не увенчались успехом. Ему пришлось двинуться в Аттику, где он занял Афины, известив об этом Ксеркса сигнальными огнями.

Но к Афинам уже шло достаточно сильное спартанское войско. Потеряв надежду на заключение сепаратного мира, Мардоний приказал сжечь и до основания разрушить Афины. Выступив из горящего города, персидское войско двинулось в направлении дружественных персам Фив. По пути к ним присоединились ополчения из Фессалии и Беотии.

В ходе ожесточенной битвы обе стороны не достигли решающих результатов, и тогда и эллины и персы спустились к Платее. Здесь они в течение десяти дней воздерживались от активных действий. Понимая, что одержать победу он может лишь на открытой местности, где есть возможность для применения конницы, Мардоний не решался начать сражение. Но греческая пехота занимала прочную оборону на окрестных холмах и не собиралась с них сходить. Эллинское войско значительно усилилось ополчениями из окрестных городов.

Запасы продовольствия у войска Мардония таяли, а из-за отсутствия морского транспорта подвезти его не было возможности. На созванном Мардонием военном совете было выдвинуто предложение воздержаться от сражения и отступить к Фивам, где в изобилии имеется все необходимое для персидского войска. Но Мардоний отверг этот совет и приказал на следующее утро атаковать позиции греков.

Однако царь Македонии Александр, участвовавший в походе персов, теперь тайно прибыл в греческий лагерь и известил стратегов о времени наступления войска Мардония на их позиции.

Утром Мардоний выслал конных лучников для обстрела греческой пехоты. В продолжение дня персам удалось оттеснить греков от источников воды, а затем и отрезать их от путей к Пелопоннесу. Под покровом темноты греческие войска начали демонстративный отход к Платеям.

Мардоний, ошибочно решив, что греки отступают, приказал коннице занять холм. Во главе тысячного отряда он сам возглавил преследование, но в разгар схватки попал в засаду и погиб вместе со своими телохранителями.

Персидское войско, лишившись командующего, было разделено на отдельные отряды и потерпело поражение. Эллины захватили тело Мардония, но одному из малоазийских греков удалось выкрасть тело персидского полководца и продать его сыну Мардония.