Согласно В. Н. Татищеву, отец, умирая, завещал ему Новгород Великий, но туда Святополк Мстиславич в первые годы после смерти Мстислава попасть так и не довелось. В Лаврентьевской летописи под 1132 г. он упоминался как князь полоцкий; его брат Изяслав, получив от дяди, великого князя киевского Ярополка Владимировича113239, приглашение занять переяславский стол, который младшие Мономаховичи не хотели уступать сыновьям своего покойного брата Мстислава, уехал туда из Полоцка, оставив там Святополка Мстиславича , но полочане, не довольные отъездом Изяслава, вскоре выгнали его брата.

В 1135 г. участвовал в походе своих братьев, Всеволода и Изяслава, которые в союзе с Ольговичами, пошли на своих дядьев, желая вернуть себе Переяславское княжество, занятое суздальским князем Юрием Владимировичем Долгоруким115557.

В 1137 г. Святополк Мстиславич сопровождал своего брата Всеволода в Новгород, куда последнего звали его сторонники. В 1138 г. Всеволод оказался в Пскове, где вскоре и умер, а псковичи посадили у себя Святополка Мстиславича . Там он княжил до 1140 г., когда великий князь Всеволод Ольгович дал ему с братом Владимиром Мачешичем г. Берестье, не желая отпускать их к новгородцам, которые, не приняв его сына Святослава, хотели получить в князья одного из младших Мстиславичей. Однако в 1141/ 42 гг. великий князь отпустил Святополка Мстиславича в Новгород благодаря ходатайству за него жены Всеволода Ольговича — Агафьи, родной сестры Святополка Мстиславича . Последний оставался в Новгороде до 1148 г. В этом году его брат Изяслав, ставший в 1146 г. великим князем, вывел Святополка Мстиславича из Новгорода и посадил там своего сына Ярослава, а брату отдал Владимир-Волынский (якобы из-за ненависти, которую Святополк Мстиславич питал к брату).

В 1149 г. участовал вместе с братом в войне с Юрием Долгоруким. Во Владимире-Волынском Святополк Мстиславич сидел недолго и уступил его брату Изяславу, изгнанному из Киева Юрием Долгоруким. Лаврентьевская и Воскресенская летописи отмечают его под 1150 г. луцким владетелем. В этом году, когда Изяслав с помощью венгров снова двинулся на Юрия, Святополк Мстиславич сопровождал брата, чтобы охранять его войско от галицкого князя Владимирка Володаревича, который следовал за Изяславом по пятам. В том же году опять помогал ему в его борьбе с Юрием.

В Ипатьевской летописи под 1150 г. говорится: «пусти Изяслав брата своего Святополка во Володимерь.». С той поры Святополк Мстиславич занимал владимиро-волынский стол до самой смерти. В 1152 г. великий князь Изяслав Мстиславич предпринял поход против Владимирка. Святополк Мстиславич пришел к брату к Пересопнице со своим полком, но Изяслав отправил его назад во Владимир. В том же году Святополк Мстиславич ходил с Изяславом в Новгород против Святослава и сына Юрия Долгорукого — Василька, но это поход закончился миром.

В 1153 г. участвовал в походе брата Изяслава против галицкого князя Ярослава Владимировича Осмомыслаок. 113087. Это был его последний поход. В 1154 г. он скончался у г. Кочерск, идя на помощь Изяславу. Святополк Мстиславич , по-видимому, не отличался особенными воинскими талантами и не обладал личной инициативой. Ни разу не предпринял ничего самостоятельного и только оказывал помощь другим, главным образом, своему брату Изяславу, с которым он был постоянно в союзе, за исключением одной небольшой размолвки. Изяслав горько оплакивал смерть брата.