Второй из пятерых сыновей великого князя московского Ивана III Васильевича от второго брака. Согласно Московской летописи в 1480 г. месяца марта в 23 на память преподобнаго отца нашего Никона в четверг 6 недели поста в 4 час дни родися сын великому князю Ивану Васильевичю От царевны Софии и наречен бысть Георгие Митулинскыи . Тяжело болея в конце жизни, Иван III был уже не в состоянии управлять огромной страной и потому разделил ее территорию, выделив 2 удела братьям наследника Василия: Юрию Ивановичу — Рузу, Звенигород и Дмитров с волостями, Дмитрию Жилке — Углич с волостями и т. д.

Из бывшего Тверского княжества Юрий Иванович получил Кашин, а из северских приобретений отец выделил ему Серпейск и Брянск. В период своего княжения Василий III никогда не встречал никакой поддержки со стороны братьев: калужский князь Семён Иванович вообще собирался бежать в Литву и лишь благодаря заступничеству митрополита был прощен Василием; Дмитрий Жилка оказался никчемным военачальником, но при каждом удобном случае старался напомнить о былом своеволии удельных князей, за что получал выговоры от великого князя; Юрий Иванович также был недоволен тем, что Василий правит в государстве единолично, и тоже хотел уйти в Литву, а потому великий князь приказал зорко следить за братом; Андрей Иванович был весьма посредственным человеком, постоянно выпрашивавшим у брата подачки в виде драгоценностей или новых вотчин. Братья, в свою очередь, ненавидели и самого Василия III14971533, и его новых людей, и новые порядки при дворе. Готовясь к войне с Россией, новый польский король Сигизмунд I Старый рассчитывал на поддержку со стороны недовольного Василием Юрия Ивановича , к которому от короля весной 1507 г. были засланы «тайные речи» с предложением союза. В них, в частности, Сигизмунд писал: «Слухи до нас дошли, што многие князи и бояре, опустивши брата твоего, великого князя Василия Ивановича, к тобе пристали». Однако Юрий Иванович понимал возможные последствия измены и оставил послание короля без ответа. Тем не менее шпионы Василия III донесли великому князю о контактах его брата с литовцами, и в качестве предостережения у Юрия Ивановича была отобрана волость Сурожик, отданная затем в «кормление» татарскому царевичу Шейх-Авлияру.

В 1509 г. Юрий Иванович начал строительство в Дмитрове большого Троицкого собора, формы которого явно находились под влиянием московского Архангельского собора; строительство храма было завершено лишь в 1523 г. Весной 1512 г. поляки и литовцы разбили большое войско крымских царевичей — пятерых сыновей хана Менгли-Гирея14681515, и тогда татары устремились на русские земли: Козельск, Белев, Алексин и даже Коломну. Опасность вторжения была настолько велика, что Василий III вынужден был обратиться за помощью к своим братьям: Юрий Иванович был послан на защиту Серпухова.

В декабре 1512 г. Юрий Иванович участвовал в Смоленском походе Василия III, номинально возглавляя полк правой руки. 14 июня 1513 г. великий князь с братьями Юрием, Дмитрием Жилкой и Андреем выступили из Москвы в Боровск для дальнейшего похода к Смоленску. Однако этот поход кончился ничем, и 21 ноября Василий вернулся в Москву, а братья разъехались по своим уделам.

8 июня 1514 г. Юрий Иванович снова был приглашен для совместного с братьями Смоленского похода (3-го). К нач. 20-х гг. XVI в. Василий III вновь стал ощущать угрозу, исходившую от его брата Юрия Ивановича . Все началось с того, что Юрий поддержал затею одного калязинского купца, затеявшего строительство собора в местном монастыре. Калязин входил тогда в состав удела дмитровского князя. При сооружении фундамента Троицкого храма 26 мая 1521 г. были обнаружены мощи Макария, основателя монастыря, умершего еще в 1483 г. Юрий Иванович «порадовашеся неизглаголанною радостью» и объявил эти мощи чудотворными. Новый чудотворец должен был укрепить престиж дмитровского владетеля. Юрий поехал ко двору своего венценосного брата, чтобы добиться признания официальной церковью Макария чудотворцем. Однако Василию укрепление престижа брата был не по душе, и он всячески препятствовал процессу. Лишь когда митрополитом стал волоколамский игумен Даниил, пользовавшийся расположением Юрия Ивановича , в Калязин был послан чудовский архимандрит Иона, который подтвердил наличие чудес, исходивших от мощей, и церковный собор уже вскоре признал мощи Макария нетленными и чудотворными. Так Юрий Иванович стал патроном первого русского чудотворца, что повысило его авторитет на Руси.

Во время нашествия в 1521 г. на Московскую Русь крымского хана Мухаммед-Гирея?1523 вместе с Василием III покинул столицу и отправился в Волоколамск, где братья хотели отсидеться и переждать татарскую стихию.

В мае 1522 г. Москва ожидала повторения прошлогоднего нашествия крымских татар, и Юрий Иванович был отправлен с войсками на берег, к Серпухову, чтобы на этот раз не допустить прорыва татар через Оку. Однако, узнав о серьезных приготовлениях Василия III к обороне, хан повернул назад находившееся уже в Поле войско.

13 марта 1523 г. умер зять Василия III татарский царевич Петр, которого бездетный великий князь прочил себе в наследники, и вновь остро встал вопрос о преемнике. Юрий Иванович был вправе рассчитывать на великий стол, но Василий III крайне негативно относился к своему брату. Об этом хорошо знали в Литве, и это было опасно для великого князя. Поэтому Василий настойчиво велел своим дипломатам всюду говорить, что между державными братьями никаких раздоров нет.

В январе 1526 г. Юрий Иванович упоминался на второй свадьбе Василия III (с литовской княжной Еленой Васильевной Глинской): «в большом месте за столом сидел». Василий зорко следил за тем, чтобы позиции его удельных братьев ни в какой мере не усиливались. Князья Юрий и Андрей в минуты военных опасностей и во время других важных событий должны были находиться рядом с великим князем. Переход на их службу представителям знати был фактически запрещен. Так, летом 1528 г. опала постигла князей А. М. и И. М. Шуйских за попытку отъехать к Юрию Ивановичу Василий III расценил это как побег, а так как шутки со старшим братом были плохи, Юрий Иванович выдал беглецов великокняжеским представителям. Шуйские были «окованы» и разосланы по разным городам.

В январе 1533 г. Юрий Иванович упоминался на свадьбе удельного князя старицкого Андрея Ивановича и княжны Е. А. Хованской. Рождение 25 августа того же года у Василия III наследника престола нанесло сокрушительный удар по честолюбивым замыслам Юрия Ивановича . Отношения между братьями обострились. В отличие от старицкого князя, Юрий даже не был на крещении младенца. Тогда Василий решил провести торжественное принесение присяги наследнику, в первую очередь его братьями. И вот, 24 августа 1531 г. была составлена докончальная грамота между Василием и Юрием Ивановичем , в которой последний отказывался от претензий на великокняжеский стол и приносит присягу на верность не только Василию III, но и его сыну Ивану. Юрий обязывался «не подъискивати» великого княжения. За это Василий III обещал «не въступатися» во владения дмитровского князя. Удельный князь не мог вступать в сношения с «ордами» и по первому зову должен был «пойти без ослушания» со своими людьми на войну. Запрещалось Юрию принимать «князей служебных с вотчинами». На рубеже 1532 г. обострились отношения великого князя с братьями. В начале этого года на виленском сейме были получены сведения, будто в Москве «великий замяток ся стал»: у Василия III произошел «розтырк» с братьями, в результате чего Андрей захватил Белоозеро, где находилась великокняжеская казна, а Юрий Иванович взял Рязань и украинные города, подняв на великого князя татар. Данные эти, однако, не подтверждаются русскими источниками, тем более что Юрий Иванович 2 января 1532 г. находился в Москве.

В августе 1533 г. крымский калга Ислам-Гирей прислал с Поля Василию сообщение, что идет на Русь в составе большого войска во главе с казанским ханом Сафа-Гиреем. На Коломну были отправлены лучшие воеводы, а на следующий день в «полки» выехал и сам великий князь с братом Юрием. Узнав о приготовлениях русских, Ислам-Гирей ограничился лишь уничтожением посадов Рязани и ушел в Степь. В октябре Василию стало плохо, у него стали опухать ноги. Великий князь подолгу совещался с преданными ему людьми, обсуждая вопрос о судьбах престола в случае его смерти. Тогда же приезжал к Василию и Юрий, прознавший о болезни брата, хотя никому при дворе не велено было говорить об этом. Великий князь боялся всяких неожиданностей со стороны Юрия Ивановича . Поэтому он, «таяше от него болезнь свою», отпустил своего брата в Дмитров, хотя Юрий и «не хотяше ехати».

Сразу же после смерти Василия III, бояре-опекуны короновали 3-летнего Ивана IV, опасаясь мятежа Юрия Ивановича , который много лет примерялся к роли наследника бездетного брата. Даже после рождения Ивана, удельный князь не отказался от своих планов, и потому, как бы упреждая его намерения, они уговорили Елену Васильевну избавиться от опасного претендента.

В декабре 1533 г. Юрий Иванович был арестован и брошен в темницу, где и умер в 1536 г. «страдальческою смертью, гладною нужею», т. е. был уморен голодом.