Отец перед смертью в том же году назначил ему в вотчину Углич, Мологу, Бежецк, Калугу, Малоярославец, Медынь и Мещовск.

В 1553 г., когда во время болезни его брата, царя Ивана IV Васильевича, происходил спор о престолонаследии, Юрий Васильевич не имел сторонников между боярами, т. к., по словам князя А. М. Курбского: «был без ума и без памяти, и безсловесен». По той же причине, видимо, он не получал от царя никаких серьезных поручений и не упоминался как возможный наследник престола в крестоцеловальной грамоте 1554 г., подписанной удельным старицким князем Владимиром Андреевичем и Иваном IV. Имя Юрия Васильевича , как возглавлявшего тот или иной полк, часто упоминалось в разрядных книгах, но командование его было всегда номинальным.

В апреле 1546 г. он участвовал в Коломенском походе Ивана IV: стоял с большим полком под Голутвином, затем был назначен первым воеводой передового полка в Каширу. В феврале 1547 г. упоминался в чине свадьбы своего брата и Анастасии Романовны Захарьиной: «на Первой День сидел за столом в большом месте».

В сентябре 1547 г. женился на княжне У. Д. Палецкой. Зимой 1547/ 48 г. ходил с царем и царицей Анастасией во Владимир.

В сентябре 1549 г. упоминался на свадьбе князя Владимира Андреевича и Е. А. Нагой; вскоре после этого отправился с братом в Казанский поход.

Осенью 1550 г., «как царь и великий князь ходил на свое дело и на земское х Казани», стоял с окольничим А. А. Квашниным во Владимире.

Летом 1553 г. оставался в Москве на время Коломенского похода царя; в ноябре того же года упоминался на свадьбе бывшего казанского хана Ядигар-Мухаммеда?1565 и М. А. Кутузовой-Клеопиной: «сидел от государя с правую сторону».

Летом 1555 г. оставался в Москве на время похода царя к Туле в связи с судбищенской битвой между отрядом И. В. Шереметева Большого и войском крымского хана Девлет-Гирея?1577. Летом 1556 г. был оставлен в Москве на время царского похода к Серпухову; в июле 1557 г,— на время Коломенского похода царя «по крымским вестем».