В 1127 г. отец посадил его княжить в Курске, и оттуда Изяслав Мстиславич вместе с другими князьями ходил на полоцких князей, после чего держатели полоцких городов и волостей были отправлены в ссылку в Византию, а Изяслав Мстиславич в 1129 г. получил Полоцкое и Минское княжества.

В 1132 г. Мстислав умер, и стол в Киеве занял его брат Ярополк Владимирович113239, который перевел племянника в Переяславль Южный. В том же году Ярополк отобрал у него Переяславль, куда сел другой его дядя — Вячеслав Владимировичкон. XIнач. XII, а Изяславу Мстиславичу дали Туров, Пинск и Минск с прилегающими волостями.

В 1133 г. Вячеслав отобрал у него Туров, а Переяславль в это время занял еще один дядя Изяслава — суздальский князь Юрий Долгорукий115557. Оскорбленный Изяслав Мстиславич ушел в Минск, а оттуда — в Новгород, к старшему брату Всеволоду, который обещал завоевать для брата суздальскую землю «и наша дани печерьскые и от Смолиньска дар». Однако поход, предпринятый Всеволодом Мстиславичем111738 в 1135 г., оказался неудачным. В том же году Изяслав Мстиславич вновь оказался на княжении в Турове, откуда его выгнал дядя Вячеслав Владимирович. Тогда Изяслав Мстиславич ушел к черниговскому князю Всеволоду Ольговичу и вместе с ним стал опустошать Переяславскую область, а после примирения Ольговича с Ярополком получил от великого князя Владимир-Волынский.

В 1139 г. Всеволод Ольгович113946 взял Киев и захотел начать жить в мире с Мономаховичами, но, поскольку последние не желали отказываться от Киева, между ними началась борьба. В том же году Всеволод попытался захватить Владимир-Волынский, но потерпел поражение и ушел в киевскую землю. Измена Владимирка Володаревича110452 заставила Всеволода в 1140 г. примириться с Мономаховичами. Он вызвал Изяслав Мстиславич в Киев и дал ему в придачу к Владимиру город Берестье. В это время новгородцы пригласили Изяслава Мстиславича к себе на княжение, но Всеволод Ольгович не хотел «перепустити» Новгород Мономаховичам и потому решил задобрить Изяслава Мстиславича , который к тому времени уже располагал серьезной военной силой. Через два года Всеволод Ольгович вывел его из Владимира-Волынского и дал ему в держание Переяславль Русский, где он стал править с начала 1143 г. Вячеслав покинул Переяславль и ушел в Туров, а во Владимир-Волынский пришел княжить сын Всеволода Ольговича — Святослав. Против Изяслава Мстиславича выступил Юрий Долгорукий, внимательно следивший за событиями в Южной Руси. Он опасался, что Изяслав Мстиславич , будучи, переяславским князем, после смерти Всеволода захватит великокняжеский стол, который он сам не прочь был занять. По «лествичному праву» он имел на это полное право. Изяслав Мстиславич вынужден был поехать в Суздаль, чтобы договриться с дядей относительно переяславского княжения: Toe же зимы, — говорится в Лаврентьевской летописи под 1143 г., — иде Изяслав к стрыеви своему Гюргю, и не уладивъся с ним, иде к брату Смолиньску и оттуда иде к другому брату своему Святополку Новугороду. Тамо и зимова . Из Новгорода он вернулся в Переяславль.

В 1144 г. участвовал в походе Всеволода Ольговича на галицкого князя Владимирка.

В 1145 г. после долгих колебаний присягнул Игорю Ольговичу Блаженному, о чем его просил заболевший Всеволод Ольгович.

В 1146 г., когда после смерти Всеволода Игорь сел на киевский стол, тысяцкий Улебпер. пол. XII, воевода Иван Войтишичпер. пол. XII и другие киевские бояре пригласили Изяслава Мстиславича на великий стол. Он быстро собрал войска, подошел к столице и в битве неподалеку от Ольговой могилы разгромил Игоря и Святослава Ольговичей. Спустя всего две недели после вокняжения Игоря Изяслав Мстиславич был провозглашен великим князем. Игоря схватили и заключили в Иоакимовской обители в Переяславле Южном. Дома и села дружинников и тиунов Всеволода и Игоря, а также некоторые монастыри были разграблены и разорены. Владимир и Изяслав Давыдовичи, а также их племянник Святослав Всеволодич признали победителя великим князем. Лишь северский князь Святослав Ольгович, желая освободить из заключения своего брата Игоря, стал искать помощи у Юрия Долгорукого. Тогда великий князь начал войну со Святославом и, в конце концов, отнял у него владения и отдал их Давыдовичам. Но в 1147 г. Давыдовичи вместе со Святославом Всеволодичем примкнули к Святославу Ольговичу. Они пригласили Изяслава Мстиславича будто бы для защиты их от Юрия и Святослава, а сами уже соединились с его врагами. Великий князь, против желания киевлян, выступил в поход. Незадолго до этого Игорь Ольгович выпросил у него соизволения постричься в монахи и принял схиму в киевском монастыре св. Феодора. Узнав уже в пути об измене Давыдовичей, Изяслав Мстиславич объявил об этом вероломстве в Киеве, Смоленске и Новгороде. На вече в Киеве все единогласно и с энтузиазмом изъявили готовность идти на изменников. Опасаясь оставить в Киеве Игоря, возмутившиеся жители города ворвались в монастырь, выволокли Игоря во двор и убили. В происшедшем через некоторое время сражении сын Юрия Долгорукого Глеб был отбит от Переяславля, а черниговский князь Святослав и половцы опустошили г. Брагин. Изяслав Мстиславич осадил Глеба в Остерском Городце и заставил его подписать мир; до битвы дело не дошло. Когда Ростислав Юрьевич, посланный отцом на помощь черниговским князьям, перешел на сторону Изяслава Мстиславича , Давыдовичи и оба Святослава предложили великому князю мир. Он был принят, и враждовавшие до сих пор князья решили начать общую борьбу против Юрия. Изяслав Мстиславич отправился в Смоленск — сборный пункт для войск, а отсюда, поручив рать брату Ростиславу, князю смоленскому, поехал в Новгород, где хорошо был принят его жителями. С Изяславом Мстиславичем пошли новгородцы, псковичи и корела. В устье р. Медведица они соединились с Ростиславом, но из-за распутицы войско вынуждено было вернуться в Новгород. Изяслав Мстиславич остался на зиму в Смоленске и лишь весной следующего года вернулся в Киев, привезя с собой монаха Климента Смолятича, которого он поставил митрополиом Киевским и всея Руси, пойдя, таким образом, на разрыв традиционных связей между Русской православной церковью и Константинополем. В Киеве к нему привели на суд оклеветанного князя Ростислава Юрьевича? после 1151 и, не разобравшись, великий князь отнял у Ростислава оружие, дружину, имущество и коней и отправил его к отцу в Суздаль.

Тогда Юрий снова пошел на племянника. Давыдовичи оставались на стороне Изяслава Мстиславича , а Святослав Ольгович пристал к Юрию. К великому князю пришли на помощь брат Ростислав и Изяслав Давыдович. У Переяславля Южного Юрий предложил Изяславу Мстиславичу уступить город одному из своих сыновей, но тот не согласился, и противники вступили в сражение. Проиграв его, Изяслав Мстиславич прибежал в Киев и, когда киевляне стали умолять его не подвергать их бедствиям и на время удалиться в свой частный удел, он с женой, детьми и митрополитом Климентом ушел во Владимир-Волынский, откуда отправил послов в Венгрию, Польшу и Чехию просить помощи. Когда к нему подошли союзники, Юрий согласился на мир, но так, чтобы великий стол остался у него или у Вячеслава, а сам Изяслав Мстиславич довольствовался бы Великим Новгородом, Владимиром-Волынским и Луцкой областью. Но как только союзники ушли, Юрий отказался от обещаний и военные действия возобновились с новой силой. Однако Владимирко, Вячеслав и Андрей Боголюбский115774 убедили Юрия прекратить кровопролитие. На съезде в Пересопнице было решено, что Изяслав Мстиславич будет княжить во Владимире-Волынском и пользоваться новгородскими данями, а пограбленное друг у друга во время войны будет возвращено по принадлежности. Кроме того, Юрий обещал уступить Киев Вячеславу, поскольку тот был его старшим братом. Но суздальский князь снова не выполнил обещаний: не отдал Киев брату и не возвратил Изяславу Мстиславичу военной добычи. Тогда последний взял Луцк и Пересопницу и настолько неожиданно подступил к Киеву, что Юрий должен был бежать. Вячеслав не хотел уходить из Киева, но, убежденный племянником, выехал в Вышгород. Между тем к Юрию стала подходить подмога. Тогда Изяслав Мстиславич обратился к Вячеславу и стал умолять его приехать, предлагая ему любую волость. Тот вскоре прибыл в Киев, и тогда Изяслав Мстиславич смог с большими силами выступить навстречу Юрию, но битву проиграл и на этот раз и снова бежал. Киевляне приняли Юрия.

Изяслав Мстиславич занял область по р. Горынь, сына Мстислава посадил в Дроргобуже, а сам с братом — Владимиром Мстиславичем Мачешичем113072 пришел во Владимир-Волынский. На помощь ему двинулся его зять, венгерский король Геза II, но подкупленные Юрием его советники уговорили короля вернуться. Все-таки, получив от Гезы вспомогательный отряд, Изяслав Мстиславич пошел на Киев, куда приглашали его мужи Вячеслава, киевляне и берендеи. Владимирко с Андреем Боголюбским и Владимиром Андреевичем, князем дорогобужским, преследовали его по пятам. После взятия Белгорода он пошел на Киев и беспрепятственно взял его.

Номинально в этом, 1150, году великим князем киевским снова стал Вячеслав, но все великокняжеские дела вел Изяслав Мстиславич . И опять Юрий со Святославом Ольговичем, Давыдовичами и половцами выступили против него. Изяслав Мстиславич ожидал их на берегу Днепра. Удачная переправа Ольговичей, а за ними и самого Юрия заставила его отступить к Киеву. С согласия племянника Вячеслав предложил дяде мир, но Юрий не принял предложения. В происшедшей битве Изяслав Мстиславич разбил войско суздальского князя: он преследовал дядю, чтобы не дать ему соединиться с Владимирком. Новая попытка Изяслава Мстиславича заключить мир не увенчалась успехом, и в битве за р. Рута Юрий, потерпев новое поражение, бежал. Но и Изяслав Мстиславич , раненный и упавший с коня, едва не был убит своими, сначала не признававшими его.

Отпраздновав в Киеве свою победу, они с Вячеславом пошли к Переяславлю, где засел Юрий, и вынудили его уйти к себе в Суздаль. Затем великий князь обратил оружие на другого своего врага — галицкого князя Владимирка Володаревича. Однако, по ходатайству Гезы, Изяслав Мстиславич согласился на мир, причем Владимирко уступил ему некоторые из своих городов. Между тем Юрий в который уже раз двинулся на Киев, но опять потерпел неудачу и ушел набирать новое войско.

Осенью 1154 г. преставися князь велики Изяслав Мъстиславич ноября 13, и положиша и у святаго Феодора в отца его манастыри .