По В. Н. Татищеву, Мстислав дал в 1125 г. Ростиславу в держание Смоленскую землю. По другим источникам, отец за 3, 5 года до своей смерти, в 1127 г., посадил старшего сына Изяслава в Курске, а Ростислава — в Смоленске.

В 20– 40 гг. XII в. участвовал как подручный князь в походах отца и братьев на полоцких князей, чудь, литовцев, половцев. В своем правлении молодой князь во всем подчинялся воле отца; даже инициатива борьбы смолян с полоцкими князьями принадлежала не Ростиславу, а его отцу. Великий князь киевский Всеволод Ольгович113946 попытался в 1140 г. лишить Ростислава Мстиславича смоленского держания, но успеха в этом не имел.

В 1144 и 1146 гг. участвовал в войнах Всеволода с галицким князем Владимирком Володаревичем110452.

В 1149– 1150 гг. поддерживал брата Изяслава в борьбе с суздальским князем Юрием Долгоруким115557 за киевский стол, в которой братья потерпели поражение.

Ростислав Мстиславич был твердым блюстителем народного вечевого права в Смоленске. Характерной чертой Смоленского княжества было слияние княжеской дружины с земщиной, принимавшей здесь самое деятельное участие во всех общественных и политических делах. После смерти Изяслава в 1154 г. Ростислав Мстиславич сел на княжение в Киеве вместе с дядей — Вячеславом Владимировичемкон. XIнач. XII, после смерти которого стал править единолично и пошел на Чернигов, собираясь наказать Изяслава Давыдовича115759 — союзника Юрия. Однако великий князь был разбит и бежал в Смоленск, после чего признал старейшинство Юрия.

Во время войны с Изяславом Давыдовичем и Юрием Долгоруким Ростислав Мстиславич серьезно обидел своего союзника — племянника Мстислава Изяславича105068(69) , поча даяти ему под собою Киев, а подо Мьстиславом — Переяславль . Мстислав был крайне обижен: Да ни мне будеть Переяславля, ни тобе Киева!» И повороти конь Мъстислав под собою с дружиною своею от стрыя своего .

Не обладая воинскими талантами, Ростислав Мстиславич решил перейти к мирной, организаторской деятельности. Вся суть его правления заключалась в том, что он «устроил» Смоленское княжество. Объединить смолян и кривичей политически, сделать Смоленский край богатым, сильным и независимым от других княжеств — такова была цель его внутренней политики. В его княжество, кроме собственно Смоленской обл. (в нынешних ее пределах), входили часть Псковской земли (Торопецкий район), половина Могилевской обл., часть Витебской обл. Белоруссии, Московской обл. (Можайский район) и Калужской обл. Окруженное со всех сторон русскими землями, Смоленское княжество, по своему географическому положению, было избавлено от постоянных войн с иноземными завоевателями. Между 1133 и 1150 гг. митрополит Никита поставил в Смоленске епископа (Мануила), что еще больше упрочило положение княжества на Руси. Ростислав Мстиславич много забот положил на организацию сбора и переписывания книг и рукописей. В самом Смоленске, в других городах и селах в его время появились книгохранилища светской и духовной литературы.

После смерти Юрия ( 1157 г.) Ростислав Мстиславич оставался в Смоленске. После того, как в конце 1158 г. Мстислав Изяславич изгнал Изяслава Давыдовича из Киева, несмотря на обиду, он пригласил Ростислава Мстиславича на киевское княжение. Ростислав долго торговался об условиях своего вокняжения в Киеве. Он отправил в Киев сначала двоих земских послов: от смолян — Ивана Ручечника, от новгородцев — Якуна, чтобы договориться с киевлянами об этих условиях: «Любовию ли духа и советом соединения, — писал он в своем послании, — зовете мя на великое княжение в Киев? И если это так, то благодать имам к вам». В конце концов был решен вопрос и о митрополите, поскольку Ростислав Мстиславич был против Климента Смолятича, которого Мстислав поддерживал как ставленника своего отца, и 12 апреля, на Пасху, Ростислав Мстиславич торжественно прибыл в Киев на княжение.

Своей справедливостью, примирительной политикой Ростислав Мстиславич сумел привлечь к себе симпатии почти всех удельных князей: даже со старыми врагами русских земель — половцами он старался скрепить союз родственными связями. В 1162 г. сын Ростислава Мстиславича Давыд начал хозяйничать во владениях Мстислава Изяславича на р. Рось (в г. Торческ), и Мстислав «поеха ис Киева, розъгневавъся на стрыя своего на Ростислава и много речи въста межи ими...». Правда, на следующий год мир между ними был восстановлен, и Мстислав получил обратно Торческ, Белгород и Канев.

В 1166 г. новгородцы поссорились со своим князем — Святославом Ростиславичем, сыном Ростислава Мстиславича и выгнали его из Новгорода. Ростислав Мстиславич зимой 1066/ 67 г. отправился в Новгород, чтобы примирить сына с новгородцами. Когда смоляне узнали, что к ним едет их любимый князь, «мало не весь город Смоленск» выехал к нему навстречу чуть ли не на самую границу княжества. Богато одаренный смолянами, Ростислав Мстиславич отправился к Новгороду через Торпец, но здесь занемог и потому послал сказать к сыну в Новгород, чтобы тот явился к нему в Великие Луки вместе со знатными новгородцами. Ростислав Мстиславич упрашивал послов примириться со Святославом и держаться союза со смолянами как лучшими их друзьями. Сына он просил ладить с Новгородом. Обе стороны скрепили свой союз, и новгородцы обещали быть верными Святославу. На обратном пути, в Смоленске, Ростислав Мстиславич почувствовал себя хуже, но, во чтобы то ни стало желая умереть в Киеве, продолжил путь.

Он скончался 14 марта 1167 г. в с. Рогнедино в волости Заруб. Тело его привезли в Киев и похоронили там с большими почестями. В. Н. Татищев приводит в своей «Истории Российской» словесный портрет и характеристику Ростислава Мстиславича :